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情绪调节机理与模型之控制相关酶活性,通过抑制氧化降解来达到抗抑郁的研究

02.07.2018

功效:抗抑郁。
机理:
通过控制单胺氧化酶相关酶活性,抑制酶对单胺神经递质氧化降解,高脑内单胺类神经递质及其代谢物去肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)及高香草酸(HVA)的浓度,增强神经递质的传递功能,从而升高体温,提高对抗眼睑下垂和对抗运动不动的程度,显著减少强迫运动的不动时间,提高觉醒、警觉和运动能力,明显改善抑郁状态。
一、单胺不足假说
单胺类神经递质由五径色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)和多己胺(dopamine,DA)等胺类化合物组成,其中,去甲肾上腺素能系统和五羟色胺能系统来源于大脑深部,福射到几乎整个大脑,调节多个领域的情感、思维和行为活动。DA是大脑的奖赏中心,传递开心兴奋的信息,这种脑内分泌物也负责大脑的情欲、感觉。DA缺乏直接导致抑郁症症状中的“快乐缺乏症”。在习得性无助动物模型中,脑内DA耗竭,激动剂可使症状明显改善,而DA抑制剂可使症状恶化。5-HT也叫作血清素,最早在血清中发现,是一种抑制性的神经递质,会影响人的食欲、情绪及对周围环境的理解力。5-HT系统功能紊乱,与抑郁症症状的食欲减退、焦虑不安、睡眠障碍、不能应对刺激及内分泌功能失调相关。NE是一种兴奋剂,能提升血压,参与学习记忆功能和脑内奖赏系统。缺乏NE意味着缺乏刺激物,从而没有足够的能量和动力导向行动,与抑郁症症状中的精神运动性阻滞相关。
研究发现抑郁患者脑内NA代谢物产生量较对照组明显降低;实验性消耗5-HA和NA,会诱导对SSRIs和SNRIs反应敏感患者的抑郁复发;对单胺类神经递质下游效应的探讨研究发现,抑郁症患者体内五羟色胺1B受体(5-hydroxytryptamine receptor 1B,5-HTR1B)敏感性和p11水平明显降低,而32-NA受体敏感性显著增强(5-HTR1B位于突触前膜,通过负反馈抑制调控5-HA释放,p11是一种可增强5-HTR1B信号强度的蛋白,32-NA能受体大多位于突触前,通过负反馈机制调节NA的释放。早期抗抑郁药的药理作用机制大多是通过阻断突触前神经元对NA和5-HT的再摄取,增加突触间隙NA和5-HT的含量和利用率,从而提高突触后神经元的兴奋性,发挥抗抑郁作用。单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制剂通过抑制单胺氧化酶的活性,减少单胺类递质的氧化降解,间接増加有效介质的浓度,弥补突触间隙中不足的单胺类神经递质而发挥抗抑郁作用。这些研究发现铸就了抑郁症发病的一个重要理论即单胺不足假说。
2、机制
印度、日本学者在对甘草及相关提取物的抗抑郁作用及可能的机制研究中发现甘草成分中通过抑制中枢单胺氧化酶(MAO)的作用与其抗抑郁作用密切相关,甘草中的另一活性成分——光甘草定(Glabridin)的抗抑郁机制也可能与通过抑制5-HT再摄取转运体蛋白(SERT),或抑制靶位突触后膜5-HT1A受体有关。单胺类递质如NE、5-HT 缺乏是抑郁症发病的生化病理基础。
总结之前了解的文献资料,可以大致概括以下几条增加脑内单胺神经递质浓度的途径:
(1)抑制中枢单胺氧化酶(MAO)的作用,MAO是催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶,低表达型MAO基因可以提高单胺的水平,这使得大脑中这些神经传导物质的数量更多,有助于振奋心情。
(2)抑制单胺神经递质再摄取转运体蛋白,减少突触前膜对单胺神经递质的在摄取,增加突触间隙内单胺神经递质的含量及后模的利用率。
(3)高碳水化合物、低蛋白质成分有助于脑内酪氨酸、色氨酸水平的提高,通过供给单胺类前体物质,增加单胺类物质合成,提高脑内单胺水平。
二、实验
1、夏枯草水提物抗抑郁作用研究
1)模型分组
模型组(只悬尾不给药),盐酸氟西汀(阳性对照药,0.02 g·kg-1)组,夏枯草水提物低、中、高剂量(2,4,8 g·kg-1)组。
(2)给药及实验
每天上午 8点灌胃给药,连续给药8d,末次给药1h后,进行行为学观察。
将小鼠尾端(距尾尖 2cm)固定,使小鼠倒悬于悬尾箱支架上,头部距箱底5cm。记录6min内小鼠的活动状态,并计算后4min内小鼠的不动时间。
将小鼠单个放入水温25℃、水深10cm 的圆形玻璃容器中。记录6min内小鼠的活动状态,并计算后4min内小鼠的不动时间。
将小鼠放入自主活动记录仪中,适应2min 后,记录5min内小鼠活动次数和站立次数。
(3)测定小鼠海马组织中单胺类神经递质含量
2、远志酊对小鼠脑神经递质及氧化应激作用的研究
(1)分组与给药
正常对照组,盐酸氟西汀组,远志酊低、中、高剂量组5组,每组10只。给药剂量由人临床常规用量换算成小鼠用量: 远志酊低、中、高剂量组依次10,20,40μL/g,盐酸氟西汀组15mg/g,正常对照组给予等容积生理盐水( 20μL/g) 。连续灌胃7d,1d 1次。
(2)实验
末次给药30min后,将小鼠放入水深10cm的水桶(直径30cm、高50cm)中,水温( 25±0.5)
℃。小鼠在其中游泳6min。记录后4min小鼠不动的时间。
将小鼠尾尖部约1cm 用胶布贴于悬尾箱(30cm×30cm×25cm) 支架上,使小鼠呈倒挂状态,头部离箱底约5cm,悬挂时间为6min。记录后4min内悬尾累计不动时间。
(3)测定脑组织中5-HT、DA、NE含量

3、青阳参总苷(QYS)对慢性不可预知轻度应激大鼠的抗抑郁作用
1)分组与造模
正常组,模型组(CUMS组) ,氟西汀组( 2.5mg·kg-1),QYS高、中、低剂量组(0.625,2.5,10mg·kg-1) ,每组9只。正常组正常摄食饮水,不给予任何刺激。其他5组分别接受21d不可预知的刺激。
(2)实验
将大鼠尾部距末端1.5cm处用胶布固定悬挂,使其头朝下,距地面50cm。大鼠表现为被动悬挂,肢体运动消失时被认定为不动状态。悬尾6min,记录后4min内的累积不动时间。
大鼠放入与预游泳相同的环境中,大鼠表现为被动漂浮,挣扎行为消失持续3s被认定为不动状态。计算5min内大鼠强迫游泳的累计不动时间。
72cm×72cm×60cm箱体,箱底划分为25个面积相等的方格。将大鼠放置于敞箱的正中格内,观察大鼠5min活动情况。测定指标: ①大鼠穿越箱底方格总数(三爪以上跨入临格次数);②直立次数(两前肢向上抬起离开箱底面或攀附在侧壁上,以后肢支撑使身体竖立的次数)。
(3)单胺类递质NE,5-HT及DA测定

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