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假马齿苋的化学成分、药理作用及改善认知功能的临床应用

05.08.2017

假马齿苋 Bacopa monnieri (L. ) Wettst. 又名白花猪母菜,系印度阿育吠陀和中国传统医药的植物药,是玄参科一种普遍分布于热带、亚热带地区的甸甸、肉质、多年生草本植物。传统上用于治疗支气管炎、哮喘、痢疾及多种炎性疾患;在印度作为著名的神经补剂,已为现代药理研究所证明,临床用于增强记忆、抗癫痛、治疗失眠症,还用作温和镇静剂。 前期植化研究分得假马齿苋皂昔(hersaponin) 、假马齿苋皂素 (bacoside,也称白花猪母菜昔) A B 、芹菜素一 7-葡糖醛酸昔、木犀草素一 7-葡糖醛酸昔等化合物。

1 化学成分

假马齿苋( Bm )的神经补剂活性和抗糖尿病活性集中在醇提物的昔类部分,提取物中大量的昔类成分以混合物的形式存在。 1993 年至今先后对 Bm 甲醇或乙醇提取物昔部分进行全面的化学研究,分离和鉴定了许多新的昔类化合物,主要是三菇皂昔和苯乙醇昔。

1. 1 三菇皂昔

Chakravarty从印度加尔各答郊区采集的 Bm 中分得 5 个新三菇皂昔 bacopasides I V ,其中 2 个为酸枣昔 (jujubogenin glycoside) ,3 个为伪酸枣昔 (pseudojujubogenin glycoside)

Bm 全草用石油醚和甲醇连续提取,甲醇提取物 (M E ) 经硅胶层析分得 bacopasideI (1);低极性流分再经硅胶层析和制备H PLC ,分得 bacopaside f(2) . M E 于水和正丁醇中分配,正丁醇部位经硅胶吸收,用CH CI,EtO A cM e2CO CH C13-M eO H 连续提取,M e2CO 提取物经硅胶层析和制备H PLC ,分得 bacopaside 1 1 N V (35) 。这些化合物的结构主要由化学和 2D N M R光谱阐明。 化合物 1 3-O -a-L-吠喃阿拉伯糖基(1- 2) [6-0 磺酞基一 R-D -毗喃葡糖基(1- 3)]-a-L-毗喃阿拉伯糖基伪酸枣昔元、化合物 2 3-O -a-L-吠喃阿拉伯糖基(1-2)-[R-D -毗喃葡糖基(1- 3)-R-D -毗喃葡糖基伪酸枣昔元、化合物 3 3-O -a-L-吠喃阿拉伯糖基(1->2)-R-D -毗喃葡糖基酸枣昔元、化合物 4 3-0-p-D -毗喃葡糖基(1->3)-aL-毗喃阿拉伯糖基酸枣昔元、化合物 5 3-O-( 3-D -毗喃葡糖基(1- 3)-a-L-毗喃阿拉伯糖基伪酸枣昔元。

Hou等自中国台南采集 Bm 新鲜全草,其甲醇提取物的正丁醇可溶部分经硅胶和多孔聚合凝胶重复柱层析,分得 5 个新的昔类化合物。 其中2 个分别为伪酸枣昔和酸枣昔,另外 2个化合物bacopaside D[ 的结构为 3-0 -[6-0 磺酞基一 D -毗喃葡糖基(1-'3)]-a-L-毗喃阿拉伯糖基伪酸枣昔元 (6,与化合物 3 非同一化合物) ;bacopasaponin G的结构为 3-0-[a-L-吠喃阿拉伯糖基(1-}2)]-a-L -毗喃阿拉伯糖基酸枣昔元

Garai等相继从 Bm 甲醇提取物的正丁醇可溶部分分得 6 个达玛烷型三菇皂昔,命名为bacopasaponin A - F (813) 。其中化合物 12 13 为生物活性酸枣昔元双碳链皂昔,结构分别为 3-0 -[D -毗喃葡糖基(1- 3) (+-L-吠喃阿拉伯糖基(1->2) )-a-L -毗喃阿拉伯糖基一 20-0 -(a-L-毗喃阿拉伯糖基)酸枣昔元和 3-0 -[D -毗喃葡糖基 (1-3) {a-L-吠喃阿拉伯糖基(1- 2) } D -毗喃葡糖基} 20-O-a-L-毗喃阿拉伯糖基酸枣昔兀

Jain 等从Bm 风干全草乙醇提取物的乙酸乙醋可溶部分,在分离假马齿芡皂素A B 后,经反复硅胶柱层析,氯仿一 甲醇梯度洗脱得粗假马齿览皂素A ,(14) ,乙酸乙醋不溶部分重结晶得纯化合物 14 乙醇提取物反复硅胶柱层析,以乙酸乙醋逐增丙酮一 (90 10) 梯度溶剂系统洗脱,得含假马齿苋皂素 A 2(15) 的流分,反复逆向 C is柱层析,乙睛一 (30 : 70) 洗脱,得纯化合物 15;以水饱和的乙酸乙醋逐增丙酮一 (40 :10) 梯度洗脱,得富含假马齿苋皂素 A 3(16) 的流分,继上 Bondapak C,s柱快速层析,用乙腊- (30 :70) 洗脱,得纯的化合物16。化合物14^ 16 的结构分别为 3-0 -[a-L 吠喃阿拉伯糖基(1- 3)-a-L-毗喃阿拉伯糖基」酸枣昔元、3- O-a-L-吠喃阿拉伯糖基(1-} 6)-O-[a-L-毗喃阿拉伯糖基(1- 5)]-O-a-D -吠喃葡糖基)氧代〕伪酸枣昔元和 3-各仁 O-D -毗喃葡糖基(1-- )-3)-O-[a-L-吠喃阿拉伯糖基(1- 2)〕一 。一 D -毗喃葡糖基) 氧代〕酸枣昔元。 假马齿芡皂素A , 是皂昔混合物中的主要成分和活性成分。

1.2 苯乙醇昔

Chakravarty 等将Bm 全草甲醇提取物的乙酸乙醋可溶部分用硅胶柱层析,CH C13-M eO H (9 : 1 8 2) 洗脱,得流分A ,为含化合物 17 18 的胶状物,继 CH CI,-M eO H (7 : 3 6 4) 洗脱,得流分B ,为含化合物 19 20 的混合物。 上述流分在 Diaion H P-20 柱上分离层析,分别用M cO H -H ZO (1 1 1 3) 洗脱,所得残余物用制备 H PLC 精制 (H ZO -M eCN ,9 1 为流动相) 得纯化合物 17 20,均为苯乙醇昔。 17^-19 为新化合物,命名为 m onnieraside I In ,结构由光谱确定。M onnierasideI a-O-[2-0 -(4-轻基苯用酞基一 D -毗喃葡糖基} 4-经基苯乙醇;monnieraside a-O -[2-0 -(3 甲氧基一 4-经基肉桂酞基) D -毗喃葡糖基工3,4 二经基苯乙醇;m onnieraside I a-0- 2-0-(4-经基苯甲酞基) D-毗喃葡糖基工3,4 二轻基苯乙醇。 化合物 20为已知的同系物车前草昔B

H ou 等在分离和鉴定三枯皂昔的同时,还分得 2 个新苯乙醇昔,命名为 bacopaside B C (21, 22) ,结构分别为 3,4 二经基苯乙醇 (2-0 阿魏酞基)-D -毗喃葡糖昔;苯乙醇 [5-0-p-经基苯甲酸基书-D 吠喃芹菜糖基一 (1- 2)] p-D -毗喃葡糖昔。

1. 3 其他化合物

Bm 甲醇提取物正丁醇可溶部分经层析的流分 2-1,在 M CI 凝胶 CH P 20P (H ,O -M cO H , l : 0 0 : 1) , 葡聚糖 LH -20 (60% M cO H ) Cosm osilC ,,-O PN (H ,0 -M cO H ,l 10 1 : 1) 上连续反复层析,分得 1 个松茸醇(m atsutakaalcohol)衍生物,结构 (3R )-1-octan-3-yl-(6-O -sulfonyl)-pD -glucopyranosyl bocapaside A(23)

2 药理作用

假马齿览 (Bm ) 有广泛的药理活性,包括降血糖、抗抑郁、抗溃疡、抗利什曼原虫、松弛平滑肌和抗氧化等。现综述其降血糖、中枢作用、抗溃疡、保肝等 7 方面的药理活性。2. 1 降血糖有人测试了从 Bm 分得的 24 个化合物体内对四氧v 陡诱导的大鼠糖尿病抗高血糖活性。结果表明,其中3 个化合物 calceroriosideB,marytynoside 和木犀草素一 7-。一 葡糖醛酸昔剂量为 1 m m olJkg 时显示中等的降血糖活性。

2 中枢作用

2. 2. 1 拮杭东筐管碱

以东蓑若碱 (3 m g/kg, ip) 诱导小鼠被动回避障碍进行抗痴呆活性试验,结果 Bm标准提取物(含假马齿芡皂素 A 380o) 30m g/kg 能拮抗东蓑若碱的致痴呆作用;体外具有明显的抗乙酞胆碱醋酶 (A ChE ) 活性,且呈剂量相关

3. 2. 2 杭抑郁

SairamBm 的甲醇标准提取物进行了抗抑郁活性试验,并与标准抗抑郁剂丙米嚓( im ipram ine,15 m g/kg,ip) 比较。 每天给大鼠口服 20 40 m g/kg 提取物,共 5 天,在强迫游泳和获得性无能等抑郁模型实验中发现有明显的抗抑郁活性。

2. 2. 3 预防 N O D N A 的损害

激活的星形胶质细胞能产生高水平的N O ,可能引起多种神经变性疾病的发生。 在大鼠星形胶质细胞培养中,由N O S 亚硝基一 N 乙酞基青霉胺诱导反应物的产生及基因组 D N A 的断裂。用 B m 甲醇提取物处理,能抑制反应物的形成和对 D N A 的损害,且呈剂量相关。 上述生物活性提示:Bm 具有治疗或预防各种神经变性疾病 (如痴呆、癫痛、局部缺血等) 的作用。

3. 2. 4 减少吗啡撤药反应

Sum athy评价了Bm 全草乙醇提取物对豚鼠离体回肠吗啡撤药反应的作用。 在体外,豚鼠回肠暴露于吗啡 4 m in 后,加人纳洛酮 (naloxone) 诱发回肠强烈收缩;在暴露于吗啡前 15 m in ,加人不同浓度的 Bm 乙醇提取物 (1001 000 ug/m L) ,能剂量相关地减少纳洛酮诱发的收缩。 此结果提示 Bm 可能对吗啡撤药引起的综合征有效。

2. 2. 5 保护脑线粒体酶

SumathyE观察了Bm 乙醇提取物对吗啡导致大鼠脑线粒体酶状态改变的保护作用。 吗啡处理组大鼠脑线粒体酶水平较对照组动物显著降低;在吗啡给药前 2 h 口服给以Bm 提取物40 m g/味,线粒体酶可保持在正常水平。

2. 2. 6 减少杭痴痈药毒性

许多癫痛病人因服用抗癫痛药苯妥英( PHT) 而导致认知功能损害。 Vohora}l1」研究了Bm PH T 致小鼠认知障碍的保护作用,采用 Bm 单用和合并 PH T 给药对小鼠被动回避、最大电休克发作和运动失调的活性进行判别。 结果 Bm 可逆转 PH T 诱导的损害,在记忆的获得和保持上均有改善,而对PH T 的抗惊厥活性没有影响。

2. 2. 7 抗应激

抗应激药理研究表明,Bm 的假马齿芡皂素能调节 SD 雄性大鼠脑中 H sp70 的表达及 SO D P450 的活性。假马齿苋皂素口服给药 20 40 m g/kg,共7 天,对照组给以蒸馏水,于末次给药 2 h 后应激动物。应激不引起 2 个剂量组大鼠任何脑区 H sp70 表达的明显改变,而对照组动物所有脑区 H sp70表达明显加强。 低剂量组和对照组海马区SO D 活性显著降低,而高剂量组脑区可见SO D 活性增加。单应激动物和 2 个剂量组所有脑区P450 活性增强。

2. 3 抗溃疡

Bm 新鲜汁液有明显的抗溃疡活性,实验动物 口服 Bm 标准甲醇提取物 10- 50m g/kg,每天 2 次,共 5 天,对乙醇、阿司匹林、2 h 低温应激和 4 h 幽门结扎所致胃溃疡模型均显示剂量相关的抗溃疡活性。 Bm 甲醇提取物 20 m g/kg 每天 2 次给大鼠口服,共 10 天,能完全治愈 50% 乙酸诱导的胃溃疡。 提取物对大鼠各种粘膜损害的作用机理研究表明,Bm 甲醇提取物20m g/kg 不影响胃酸和胃蛋白酶的分泌、能增加粘蛋白的分泌,在减少粘膜细胞脱落同时不影响细胞增殖,由于其明显的抗氧化作用,故 B m 甲醇提取物对胃溃疡的预防和治疗作用,可能主要作用于粘膜防御因子。

2. 4 保肝作用

Bm 乙醇提取物对吗啡引起的大鼠肝毒性具有保护作用。在吗啡处理组,可观察到肝脏脂质过氧化作用明显增加,肝抗氧化酶水平大幅降低。给予大鼠吗啡的同时,口服给以Bm 醇提物可预防这些变化,提示 Bm 在吗啡诱致的肝脏毒性中发挥保肝作用。

2. 5 抗利什曼原虫

Bm 中分离的单体化合物 bacopasaponin C ,以游离或脂质体、微球体和纳米粒等载体形式给药,观察抗利什曼原虫作用。结果各种包埋形式的试药均显示高度活性,功效与泡囊大小呈反比线性关系。 组织学和血液病理学分析显示,该化合物对肝和肾无任何副作用,可应用于临床治疗利什曼病。

6 松弛平滑肌

Bm 乙醇提取物对豚鼠回肠和兔空肠的自发运动显示抑制活性,分别为 24 136jig/m L 。给予提取物 260pg/m L ,回肠由A Ch 和组胺 (0. 000 110 tcm ol/L ) 所致反应明显减少。 回肠由1 pm ol/L A Ch 所致的收缩也被 100^ 70 ptg/m L 提取物抑制,且呈剂量相关,IC, 。为 285pg/m L 。表明Bm 乙醇提取物对平滑肌有直接的作用。 兔血管和空肠由CaC12诱导的反应可被 10^-700 ug/m LBm 乙醇提取物所减弱,提示提取物直接干扰细胞中钙离子的流人。 Bm 对去甲肾上腺素或咖啡因所致收缩缺乏作用,表明其对胞内钙的流动没有作用。 Bm 提取物的平滑肌解痉作用主要通过电位差和受体转运钙通道,抑制钙流人细胞膜的作用。

Bm 分离的各溶剂部分和亚部分,能明显抑制麻醉大鼠由卡巴胆碱 (carbachol)引起的支气管收缩、血压降低和心搏徐缓。在体外,粗提物、石油醚和甲醇部分对 K C1诱导的气管收缩均有抑制作用。石油醚、二氯甲烷和甲醇部分对肺动脉血管的松弛作用是粗提物的 22. 6 倍。 CH C13-M eO H 亚部分能明显减少 A Ch, BaC12, K Cl, CaC12所致豚鼠回肠收缩,表明钙离子的流动受到干扰。

2. 7 抗氧化作用

Bm 的乙醇和己烷提取物对由 FeS0 4和枯烯氢过氧化物 (cumene hydroperoxide)导致的脂质过氧化作用有影响,醇提物均有较强的保护作用,与已知的抗氧剂三经甲基氨基甲烷、ED T A 和维生素 E 比较,Bm 是一种强的抗氧剂,且呈剂量相关。 Bm 醇提物100 j ug 相当于EDTA 247 tig 和维生素E 58μg

Bm 标准提取物 5 10 m g/kg 每天 1次分别给大鼠口服 7,14 21 天,对脑额区皮层、纹状体和海马中的抗氧化酶过氧化物歧化酶 (SO D ) 、过氧化氢酶 (CA T ) 和谷胧甘肤过氧化酶 (G Px) 活性均有增强作用并呈剂量相关,而抗氧剂司立吉林 [(- )-deprenyl] (2 m g/kg,po) 组仅使脑额区皮层和纹状体 SO D ,CA T G Px 的活性增加,而对海马区的这 3 种酶则无影响。 Bm 能增加对氧化 自由基的清除活性,故有利于认知功能。

用氮蓝四噢 (N BT ) 分析显示,Bm 全草稀醇提取物对多形核细胞过氧化物释放显示抑制作用。 此作用归于全草中的主要皂昔假马齿苋皂素A 3,200,100,50 25j.g/m L 的该成 分对 N BT 分别 85% , 91. 66% ,91. 66% 83% 的抑制 率,ICS。为 10. 22p.g/m L 阳性对照药搬皮素和维生素 C ICS。分别为 111 14. 16Kg/m L oBm 的另一主要成分bacopasaponin C 的作用很弱。

3 临床改善认知功能

Bm (300 m g) 或安慰剂双盲法测试健康人认知功能,为期 12 周的神经心理学检测包括 IT 、学习速率和记忆巩固等,结果视觉信息处理速度有明显改进,显示 Bm 可较高等级地改善认知过程,关键取决于从环境中学习和记忆信息的不断输人。

Roodenrys等报告Bm 对人记忆的影响。76 例年龄在40^-65 岁成年人,进行随机双盲、安慰剂对照研究,以各种记忆功能测试为指标,分为试验前、试验 3 个月和试验完成后 6 3 个阶段。 结果Bm 在新信息的保持上具有明显的作用,而对学习速率无影响,即Bm 能减少新获得信息的健忘率。

研究 Bm 和银杏合并给药,对人认知功能的影响。结果能增强记忆力和集中注意力,认为可以用来治疗阿尔茨海默病。 另文报道Bm 对正常健康人 的认知功能无 即时作用。4 结语

老年痴呆症的发病率正在逐年上升,已成为困扰发达国家乃至发展中国家政府和卫生部门的社会问题。 经过各国科学工作者的不懈努力,利用各种实验性痴呆动物模型,从传统和民间药物中筛选出至少 50 种以上具有抗痴呆活性的植物制剂和化学成分。 中国早期开发的蛇足石杉H uperzia serrata 和印度目前开发的假马齿览均是很好的例证。 假马齿览分布于我国云南、广东、福建、台湾等省,有丰富的资源和较好的开发潜力。相信未来会不断地发现新的益智剂,以用于痴呆症的治疗。

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